Un estudio escrito por Joel Sardinha, Christian Lehmann y Melanie Kelly, describe como el sistema endocannabinoide representa una diana terapéutica potencial en la sepsis debido a la presencia de receptores de cannabinoides (CB2) en las células inmunes.
En este artículo se discute cómo diversos objetivos dentro del sistema endocannabinoide puede ser manipulados para tratar las consecuencias inmunológicas de sepsis.
Uno de los objetivos descritos son los receptores endocannabinoides y la modulación de su actividad a través de los agonistas y antagonistas farmacológicos. Otro objetivo terapéutico cubierto en esta revisión es la modulación de la actividad de la enzima degradante endocannabinoide.
La modulación de la actividad de la enzima degradativa puede cambiar los niveles de los cannabinoides endógenos alterando de este modo la actividad inmune. En general, la activación de los receptores CB2 causa inmunosupresión y puede ser beneficioso durante el estado inmunológico hiperactivado de la sepsis, mientras que la supresión de los receptores CB2 puede ser beneficioso durante un estado séptico hypoimmune.
En este artículo se discute cómo diversos objetivos dentro del sistema endocannabinoide puede ser manipulados para tratar las consecuencias inmunológicas de sepsis.
Uno de los objetivos descritos son los receptores endocannabinoides y la modulación de su actividad a través de los agonistas y antagonistas farmacológicos. Otro objetivo terapéutico cubierto en esta revisión es la modulación de la actividad de la enzima degradante endocannabinoide.
La modulación de la actividad de la enzima degradativa puede cambiar los niveles de los cannabinoides endógenos alterando de este modo la actividad inmune. En general, la activación de los receptores CB2 causa inmunosupresión y puede ser beneficioso durante el estado inmunológico hiperactivado de la sepsis, mientras que la supresión de los receptores CB2 puede ser beneficioso durante un estado séptico hypoimmune.
Apuntando al sistema endocannabinoide para tratar la sepsis
El sistema endocannabinoide, que es un regulador clave de diversas funciones
fisiológicas esenciales, incluyendo el sistema inmunitario, ha surgido
recientemente como una posible diana terapéutica para el tratamiento de
la sepsis.
La sepsis es un trastorno complejo inmune que puede afectar a la función de casi todos los sistemas de órganos en el cuerpo. Este trastorno se caracteriza por una respuesta inmune que funciona incorrectamente y una infección que afecta a los mediadores pro-inflamatorios e inmunosupresores. Esto conduce a un daño grave e insuficiencia de órganos vitales, lo que termina resultando en la muerte del paciente.
La sepsis, shock séptico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica son las principales causas de mortalidad en los pacientes de cuidados intensivos quirúrgicos a nivel internacional. En los Estados Unidos solamente, la incidencia de la sepsis es de alrededor de 750.000 al año, lo que resulta en más de 200.000 muertes.
Las personas mayores con sistemas inmunológicos frágiles tienen un mayor riesgo de desarrollar sepsis después de procedimientos quirúrgicos invasivos. Al mismo tiempo, la proporción de población envejecida ha aumentado constantemente en los últimos años con el 8% de la población es mayor de 60 años en 1950, 11% en 2009, y prevé que sea del 22% en 2050.
En consecuencia, es de preveer un aumento en la incidencia de la sepsis y por lo tanto del riesgo de mortalidad de los pacientes.
Por desgracia, el tratamiento actual de la sepsis se limita a la atención de apoyo, y la intervención terapéutica se ve obstaculizada principalmente por la compleja fisiopatología y la naturaleza inmuno-inflamatoria heterogénea de la enfermedad. Aunque la atención de apoyo es beneficiosa para los pacientes sépticos, no hay opciones terapéuticas disponibles específicos que se dirijan al sistema inmunológico para eliminar la mortalidad relacionada con el síndromeséptico.
Todos estos aspectos se traducen en un costo significativo para el sistema de atención de salud.
La actual falta de opciones de tratamiento terapéuticos viables para sepsis subraya nuestro insuficiente conocimiento de esta compleja enfermedad.
El sistema endocannabinoide, un regulador clave de funciones
fisiológicas esenciales, incluyendo el sistema inmunitario, ha surgido
recientemente como una posible diana terapéutica para el tratamiento de
la sepsis
El sistema endocannabinoide adquiere su nombre de la planta Cannabis Sativa, que se ha utilizado en medicina para tratar una variedad de dolencias, así como recreativa durante siglos. Sativa Cannabis contiene más de 60 fitocannabinoides activos siendo el fitocannabinoide primario el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC). Estas sustancias permiten la activación de los receptores endocannabinoides endógenos.
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El sistema endocannabinoide y sepsis
El funcionamiento del sistema endocannabinoide endógeno puede está compuesto po un conjunto de tres elementos principales:
El primer elemento consiste de los endocannabinoides o elementos de señalización de lípidos bioactivos.
El segundo elemento es el de los receptores a los que los endocannabinoides se unen.
Por último, el tercer elemento abarca las proteínas y transportadores que median la biosíntesis, el transporte y la degradación de los endocannabinoides.
Hasta la fecha, se han identificado dos receptores endocannabinoides:
Los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y los receptores cannabinoides tipo 2 (CB2).
Tanto los receptores CB1 y CB2, tienen preferencia por acoplarse con diversas proteinas, alterando el funcionamiento del organismo.
Los receptores CB1 fueron el primer receptores cannabinoides en ser clonados en laboratorio. Estos receptores se expresan ubicuamente en el cuerpo, pero son más abundantes en el sistema nervioso central (SNC), donde modulan la liberación de neurotransmisores. De acuerdo con esto, los efectos en el comportamiento de los ligandos cannabinoides se asocian con el receptor CB1 en el SNC.
Los receptores CB2 se descubrieron poco después de la identificación de los receptores CB1, y su expresión está restringida a las células inmunes tales como linfocitos, macrófagos y neutrófilos.
Las células implicadas en la respuesta inflamatoria pueden distinguirse en dos grandes categorías: las células presentes en los tejidos, y las células que viajan en la sangre. Las células presentes en los tejidos comprenden de mastocitos, células endoteliales y macrófagos tisulares, mientras que las células inflamatorias dentro de la corriente sanguinea son las plaquetas y leucocitos. Los leucocitos se subdividen en células polimorfonucleares (núcleos múltiples lóbulos) y células mononucleares. Las células polimorfonucleares se subdividen en neutrófilos, basófilos y eosinófilos, mientras que las células mononucleares se dividen en monocitos y linfocitos. Las células inflamatorias presentes en el tejido se activan y secretan mediadores de la inflamación cuando se estimulan o dañan físicamente o químicamente , lo que provoca el traslado de los leucocitos al sitio de la lesión.
Las citoquininas son unas células que libera el sistema inmune que aumentan o disminuyen la respuesta inflamatoira. Estas células son las principales responsables de las respuestas inducidas por la sepsis hipoinmune y la supresión inmunológica propia de las crisis sépticas.
Desde el descubrimiento de los receptores cannabinoides, una amplia investigación se ha centrado en la aclaración de sus funciones; , ahora sabemos que el sistema endocannabinoide está implicado en una serie de funciones como la modulación inmune, el cáncer, el procesamiento del dolor, la ansiedad, la depresión, y la neuroprotección.
Estas diversas capacidades del sistema endocannabinoide ha hecho que seas una diana farmacológica potencialmente atractiva para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades humanas.
Se ha ideado múltiples enfoques farmacológicos también para manipular el sistema endocannabinoide que van desde el desarrollo de ligandos de receptores de cannabinoides sintéticos, a los compuestos que alteran la biosíntesis o degradación de los ligandos endógenos de endocannabinoides.
Debido a la predominancia de la expresión del receptor CB2 en las células inmunitarias, es probable que jueguen un papel notable en la función del sistema inmunológico, así como en la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, la modulación de estos receptores y sus ligandos para beneficio terapéutico será el foco principal de esta revisión.
Dos de los cannabinoides endocannabinoides endógenos son los más profundamente estudiados: Se trata de la arachidonoylethanolamide (AEA; anteriormente conocido como anandamida), y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) .
Tanto AEA y 2-AG tienen la capacidad de activar los receptores CB1 y CB2.
AEA y 2-AG se liberan localmente y tienen una corta duración de acción; las concentraciones de estos endocannabinoides están fuertemente regulados para evitar la estimulación excesiva. y los niveles extracelulares de estos dos endocannabinoides están estrictamente reguladas por el sistema para evitar el exceso de estimulación. Los endocannabinoides se eliminan rápidamente hacia el medio ambiente extracelular a través de la recaptación celular seguido porsu degradación.
Objetivos terapéuticos sobre el sistema endocannabinoide en Sepsis
El tratamiento eficaz de la sepsis requiere la correcta identificación y la comprensión de estado séptico del paciente. La comprensión actual indica ahora que la sepsis comienza con una respuesta hiper-inflamatoria temprana seguida de una respuesta anti-inflamatoria más adelante.
Debido a esta patología bifásica de la sepsis, la inmunosupresión a través del sistema endocannabinoide puede no siempre ser una terapia beneficiosa. La hiper-respuesta inflamatoria temprana se caracteriza por un exceso de activación no controlada de la respuesta inmune innata a patógenos. Durante esta fase, una cantidad excesiva de mediadores pro-inflamatorios se liberan de las células inmunes para movilizar una respuesta defensiva a los patógenos. Por desgracia, esta respuesta exagerada causa daño al tejido del huésped, que conduce eventualmente a una insuficiencia funcional de los órganos.
Durante esta fase de la sepsis, una reducción en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y los mediadores será útil para minimizar el daño a los tejidos.
La modulación del sistema endocannabinoide, particularmente los CB2 para amortiguar la respuesta inflamatoria durante esta fase de la sepsis puede ser una terapia beneficiosa.
Alternativamente, los pacientes en etapas posteriores de la sepsis tienen un sistema inmunitario debilitado, un estado iniciado por su propio sistema inmunológico, como mecanismo para contrarrestar la respuesta hiperinmune anterior. Desafortunadamente, el daño tisular y fallo orgánico pueden continuar ocurriendo en esta fase a partir de los patógenos invasores que quedan en el sistema. Como resultado de ello durante esta fase, la modulación del sistema endocannabinoide para regular positivamente la respuesta inflamatoria puede ayudar a reducir la mortalidad mediante la eliminación de los patógenos invasores.
Papel de los receptores endocannabinoides en crisis septicemia
La modulación del sistema endocannabinoide en los elementos de señalización, receptores o enzimas degradadoras, puede proporcionar un beneficio terapéutico potencial durante la inflamación y sepsis. Una opción viable es dirigirse directamente a los receptores de cannabinoides con fármacos selectivos del receptor, donde la modulación de los receptores específicos puede resultar en un beneficio terapéutico.
La manipulación de los receptores CB2 puede tener buena utilidad en el tratamiento de la sepsis, dada la expresión localizada de estos receptores de macrófagos, neutrófilos y linfocitos. La activación de los receptores CB2 se asocia generalmente con un efecto antiinflamatorio, con una disminución resultante de las citoquinas pro-inflamatorias y una reducción en el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos.
Conclusión
El sistema endocannabinoide modula la respuesta inmune en la sepsis experimental. Manipulando el sistema endocannabinoide se puede obtener un potencial beneficio terapéutico en la sepsis clínica donde la disfunción inmune e inflamatoria puede ser perjudicial. Existen múltiples objetivos dentro del sistema endocannabinoide, por ejemplo, el sistema puede ser dirigida a nivel de los receptores mediante la administración de compuestos sintéticos, similares a los endocannabinoides, que o bien aumentan o inhiben la activación del receptor para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Alternativamente, las enzimas endógenas que degradan los endocannabinoides o lípidos cannabinoides también pueden utilizarse con el fin de manipular los niveles de endocannabinoides. La correcta identificación de la etapa séptico es crucial para determinar la respuesta terapéutica adecuada que será más beneficioso. Debido a la naturaleza bifásica de la sepsis inmunopatología, la supresión inmune a través de la modulación endocannabinoide puede ayudar a mitigar la respuesta hiper-inmune durante el estado séptico temprano, mientras que la activación inmune puede ser beneficiosa en las etapas posteriores.
Apuntando al sistema cannabinoide para tratar Sepsis by Manuel Freiría está baixo unha licenza Creative Commons Recoñecemento-CompartirIgual 3.0 Unported.
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